人類吸大麻后，大腦里發(fā)生了什么？關于這一問題，上海科學家有了最新研究成果，并且這一研究成果對疼痛炎癥和尼古丁成癮等疾病的藥物開發(fā)很有幫助。7月6日凌晨，這項成果在國際頂尖學術期刊《自然》（《Natur
人類吸大麻后，大腦里發(fā)生了什么？
關于這一問題，上海科學家有了最新研究成果，并且這一研究成果對疼痛炎癥和尼古丁成癮等疾病的藥物開發(fā)很有幫助。
7月6日凌晨，這項成果在國際頂尖學術期刊《自然》（《Nature》）上發(fā)表，并作為重點文章推介。該研究是上海科技大學iHuman研究所繼2016年10月首次發(fā)表大麻素受體CB1與拮抗劑復合物的高分辨率三維結構之后的又一重大突破。
澎湃新聞(www.thepaper.cn)記者從上海科技大學獲悉，這次的研究成果呈現(xiàn)了人類吸大麻后，大腦內大麻素受體與大麻的成癮性物質四氫大麻酚（THC）是如何相互作用的，簡單說，搞清楚了四氫大麻酚類激動劑小分子對大腦內中樞神經系統(tǒng)里的大麻素受體是如何調控的。
CB1與激動劑復合物的三維結構（a）；激動劑與拮抗劑小分子結合方式及結合口袋比較（b-d, 藍色: 與拮抗劑AM6538結合的受體；橙色: 與激動劑AM11542結合的受體）。 本文圖均為上科大供圖
搞清了人體內大麻素受體的“陰陽兩面”
大麻素受體CB1是人體中樞神經系統(tǒng)表達量最高的GPCR之一，它對人的精神和情緒調節(jié)至關重要。
2016年10月，iHuman研究所團隊率先在國際學術期刊《細胞》（《Cell》）上發(fā)表了人源大麻素受體CB1與拮抗劑小分子AM6538復合物的高分辨率三維結構，該結構揭示了CB1在非活化狀態(tài)下的構象以及拮抗劑小分子與受體之間的作用模式，對設計更加特異、副作用更小的拮抗劑類藥物，比如肥胖、及肥胖引起的代謝類疾病，肝纖維化及尼古丁成癮等疾病，具有極大的促進作用。
大麻素受體CB1的激動劑在疼痛、炎癥、多發(fā)性硬化癥及神經退行性疾病等的治療中有非常大的潛力，但激動劑小分子，例如大麻里的主要精神類成分THC，是如何與CB1相互作用以及受體的活化機制等尚不清楚。
目前已解析的GPCR三維結構中大部分是與拮抗劑配體的復合物，與激動劑結合的活化狀態(tài)的GPCR構象非常活躍且不穩(wěn)定，解析其復合物結構的難度相對較大。
為獲得大麻素受體CB1與激動劑復合物的三維結構，iHuman研究團隊與美國東北大學的Makriyannis實驗室合作，成功解析了大麻素受體CB1與兩種新型激動劑小分子AM11542和AM841復合物的三維精細結構。
該結構不僅揭示了激動劑小分子與CB1的相互作用模式，更重要的是，研究者發(fā)現(xiàn)，這與之前解析的CB1-拮抗劑小分子復合物結構相比，發(fā)生了很大的構象變化。這些結構特征也從分子水平解釋了，為何大麻素受體CB1可與多種不同類型的配體相互作用，參與和調控人體中多種非常重要的生理活動，也為今后針對GPCR的藥物設計提供了新的思路。
該研究的另一重要發(fā)現(xiàn)是，首次從三維結構上觀測到兩個氨基酸在受體激活過程中的協(xié)同構象變化，這一變化可能與CB1的活化機制密切相關。
“掌握了CB1與激動劑和拮抗劑復合物的三維結構信息，或者說看清了這個受體的‘陰陽雙面’，不僅對于內源性大麻素系統(tǒng)的功能機制研究極其重要，對一系列疾病，如炎癥、疼痛和多發(fā)性硬化癥等的藥物研發(fā)有重要的指導意義。” iHuman研究所副所長劉志杰教授表示，由于大麻濫用及合法化等問題，該研究也有非常重要的社會價值，“我們很高興能取得了這個歷史性突破。”
iHuman研究團隊部分成員合影。從左至右：濮夢辰，吳屹然，劉志杰，華甜，Raymond Stevens，曲露，丁康。
第一作者華甜：為這項研究主動推遲博士畢業(yè)
該項研究由iHuman研究所副所長、教授劉志杰課題組，創(chuàng)始所長、特聘教授Raymond Stevens課題組，iHuman研究所研究副教授、生命學院助理教授趙素文課題組及其它合作單位共同完成。劉志杰、趙素文是論文的共同通訊作者，劉志杰課題組博士研究生華甜（與中科院生物物理研究所聯(lián)合培養(yǎng)）是論文第一作者，上科大是第一完成單位。
值得一提的是，這也是博士研究生華甜繼2016年10月發(fā)表在《Cell》后，作為第一作者取得的第二項重大科研成果，“其實這項研究在去年向《Cell》投稿前后就開始了，是同步進行的，為了及時攻克CB1與激動劑復合物的晶體結構，我主動把博士畢業(yè)的時間延后了一年。”華甜說。
華甜的導師劉志杰表示，華甜的成功并不意外，她十分刻苦，幾乎每天在實驗室工作17個小時，春節(jié)只回家?guī)滋炀痛掖亿s回上海的實驗室。
