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蛋白藥物能否為癌癥治療帶來曙光?

癌癥是現(xiàn)代社會揮之不去的陰影。

與健康細(xì)胞相比,癌細(xì)胞行為的改變是由蛋白質(zhì)過度表達(dá)引起的。這些蛋白質(zhì)具有促進(jìn)細(xì)胞增殖、存活和遷移等功能,其中一些蛋白質(zhì)很容易被靶向和抑制,而另一些蛋白質(zhì)則不易被小分子或抗體接近,因此被認(rèn)為是“不可成藥”。

現(xiàn)在,這一困境正在被一種革命性技術(shù)打破。科學(xué)家將希望寄托于靶向蛋白降解技術(shù),這種技術(shù)能夠攻克傳統(tǒng)藥物無法觸及的“不可成藥”靶點(diǎn),并對抗由這些蛋白質(zhì)過度表達(dá)引起的癌癥,或?qū)榘┌Y治療帶來全新可能。

破解“不可成藥”蛋白難題

蛋白水解靶向嵌合體(PROTAC)是一種新興的靶向降解蛋白質(zhì)的治療策略。

在醫(yī)學(xué)界,已經(jīng)發(fā)現(xiàn)大概有3000種蛋白質(zhì)和癌癥及其他疾病脫不了干系。FDA批準(zhǔn)的藥物,僅能對付其中不到700種,其余大部分蛋白質(zhì)被認(rèn)為“不可成藥”。因?yàn)閭鹘y(tǒng)藥物很難找到合適的“抓手”,即結(jié)合位點(diǎn)來阻斷其活性。

相比之下,PROTAC只需短暫地“抓住”這類蛋白質(zhì),并將其送到人體細(xì)胞內(nèi)天然存在的“垃圾回收站”進(jìn)行降解,剩下的工作就由細(xì)胞自身的機(jī)制來完成。完成后,PROTAC又開始尋找下一個(gè)目標(biāo)。這種“抓捕—釋放”機(jī)制效率極高,意味著僅需極小劑量的PROTAC就能產(chǎn)生持久效果。

PROTAC的另一個(gè)優(yōu)勢是“不留余地、斬草除根”。有些蛋白質(zhì)以多種方式致病,但PROTAC能徹底清除致病蛋白質(zhì),從而消除所有可能的致病因素。

三種PROTAC進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)

自2019年開始人體試驗(yàn)以來,至少有30種PROTAC進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段,主要針對癌癥,也包括帕金森病、炎癥性疾病和疼痛。然而,到目前為止,還沒有PROTAC獲得批準(zhǔn)。

其中,針對乳腺癌、前列腺癌和白血病的3種PROTAC已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn),這是上市前的最后一步。大多數(shù)PROTAC針對的是已批準(zhǔn)藥物作用的蛋白質(zhì)。

首個(gè)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)的PROTAC是Arvinas和輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的vepdegestrant,它能降解大多數(shù)乳腺癌生長所依賴的雌激素受體。今年3月初,Arvinas及輝瑞報(bào)告稱,在帶有一種乳腺癌相關(guān)突變的試驗(yàn)參與者中,這種降解劑比標(biāo)準(zhǔn)的抗雌激素藥物更能延長患者的無病生存期。

與此同時(shí),還有另外兩種PROTAC也進(jìn)入了Ⅲ期臨床試驗(yàn)。一種能降解驅(qū)動大多數(shù)轉(zhuǎn)移性前列腺癌的雄激素受體;另一種則能降解慢性淋巴細(xì)胞白血病所需的BTK酶。針對這些靶點(diǎn)的藥物雖已存在,但晚期癌癥最終會對它們產(chǎn)生耐藥性。

盡管PROTAC前景廣闊,但它們也有局限性。它們難以附著在嵌入細(xì)胞膜的蛋白質(zhì)上,也無法降解細(xì)胞外的蛋白質(zhì)。此外,消除整個(gè)蛋白質(zhì)還存在未知風(fēng)險(xiǎn),并且人們也擔(dān)心會意外降解其他蛋白質(zhì)。針對滑膜肉瘤患者體內(nèi)BRD9蛋白開發(fā)的兩種首批針對“不可成藥”蛋白的PROTAC已被擱置:第一種因心臟毒性而暫停了試驗(yàn),第二種則因?yàn)樗幬镄Ч粔蝻@著。

英國《自然》雜志報(bào)道稱,首個(gè)PROTAC的批準(zhǔn)將是一個(gè)重要里程碑,但它很可能是針對一種已有其他藥物靶向的癌癥相關(guān)蛋白質(zhì),而針對以前從未被藥物靶向過的蛋白質(zhì)才是“真正的突破時(shí)刻”。

分子膠是下一個(gè)“潛力股”

除了PROTAC外,各路科研團(tuán)隊(duì)還在緊鑼密鼓地開發(fā)一種名為分子膠的新型蛋白質(zhì)降解劑。與PROTAC一樣,分子膠“盯上”細(xì)胞里的泛素連接酶,來給蛋白質(zhì)做個(gè)“大掃除”。但是,分子膠可不玩PROTAC那套“手拉手”的游戲。它不是將連接酶和蛋白質(zhì)連接在一起,而是只附著在連接酶上,改變酶的表面,從而把蛋白質(zhì)“忽悠”過來對其進(jìn)行降解。

最暢銷的抗癌藥物之一、用于治療多發(fā)性骨髓瘤的來那度胺就是一種分子膠,雖然它當(dāng)初并非為這一使命而生。

分子膠降解劑的一大優(yōu)勢是,它不需要與想要降解的靶點(diǎn)結(jié)合,就能完成降解任務(wù)。它們可能比PROTAC更小、化學(xué)結(jié)構(gòu)更簡單,但難以尋找。

曾任全球生物科技巨頭安進(jìn)公司研究主管的德沙伊斯預(yù)計(jì),包括PROTAC和分子膠在內(nèi)的蛋白質(zhì)降解劑,將取得大規(guī)模成功。不過他認(rèn)為,完善任何藥物技術(shù)都需要時(shí)間,即使在第一種藥物上市后也是如此。這需要整個(gè)行業(yè)大約十年的共同努力才能實(shí)現(xiàn)。就當(dāng)前而言,PROTAC仍處于這一軌跡的早期階段。

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