近30多年，隨著基因編輯等技術(shù)的興起，異種器官移植臨床前研究取得巨大進(jìn)展，通過(guò)基因改造技術(shù)基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥和凝血紊亂等問(wèn)題。
——潘登科 中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)異種移植學(xué)組副組長(zhǎng)、四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長(zhǎng)
◎本報(bào)記者 吳純新 羅朝淑
通訊員 王瀟瀟
當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月20日，《美國(guó)移植雜志》刊發(fā)阿拉巴馬州立大學(xué)研究人員的論文，披露他們?cè)谌ツ?月成功完成了將一對(duì)經(jīng)過(guò)基因編輯的豬腎臟移植給一名腦死亡患者的試驗(yàn)。這也是目前已經(jīng)公開(kāi)的第二個(gè)豬腎異體移植案例。
而在美國(guó)當(dāng)?shù)貢r(shí)間1月7日，馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院外科團(tuán)隊(duì)成功將一顆基因修飾豬的心臟移植到一名57歲男性心衰患者體內(nèi)。這是全球首例轉(zhuǎn)基因豬心移植到人體的手術(shù)。
1月15日，據(jù)馬里蘭大學(xué)人工器官實(shí)驗(yàn)室主任吳忠俊教授透露，該患者目前已脫離體外膜肺氧合(人工肺)的支持，開(kāi)始下地走路。
異種器官移植曾歷經(jīng)多次嘗試
中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)異種移植學(xué)組副組長(zhǎng)、四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院器官移植研究所副所長(zhǎng)潘登科介紹，人類很早之前就已開(kāi)始嘗試異種器官移植，20世紀(jì)80年代，美國(guó)醫(yī)生就為一名不幸罹患先天性心臟病的嬰兒移植了一顆狒狒的心臟，但后來(lái)因急性免疫排斥，患兒生命只維持了不到一個(gè)月。
但本次心衰患者接受的豬心臟經(jīng)過(guò)了基因改造，科研人員對(duì)提供心臟的豬進(jìn)行了10處基因編輯，敲除了3個(gè)導(dǎo)致免疫排斥反應(yīng)的相關(guān)基因和1個(gè)與豬心臟組織過(guò)度生長(zhǎng)相關(guān)的基因，同時(shí)插入了6個(gè)人類免疫、凝血、炎癥調(diào)節(jié)相關(guān)基因。此外，還使用了一種新開(kāi)發(fā)的免疫抑制劑——抗CD40抗體藥物，以防止異種移植的排異反應(yīng)。患者移植后沒(méi)有出現(xiàn)超急性的免疫排斥，術(shù)后狀態(tài)良好。
在進(jìn)行基因編輯豬心臟移植手術(shù)之前，科學(xué)家已經(jīng)完成了基因編輯器官移植到猴子身上的安全性和有效性的關(guān)鍵測(cè)試。
去年10月至12月，紐約大學(xué)朗格尼健康中心先后兩次將經(jīng)過(guò)基因編輯的豬腎臟移植給腦死亡病例的試驗(yàn)均取得成功，未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，54小時(shí)內(nèi)腎臟功能正常。
2019年10月，哈佛醫(yī)學(xué)院麻省總醫(yī)院團(tuán)隊(duì)成功將基因工程改造的豬皮膚用于人類燒傷傷口的覆蓋。這是第一例由美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)的非人類器官移植臨床試驗(yàn)，也是首次成功將基因編輯的動(dòng)物組織直接移植到人類傷口的嘗試。
目前，豬器官移植受體最長(zhǎng)存活時(shí)間為原位腎臟557天，原位心臟195天，異位心臟945天。
目前只走出了“萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步”
潘登科認(rèn)為，無(wú)論供體來(lái)源于豬、狒狒或是其他，進(jìn)行異種器官移植必須攻克三大難題，即免疫排斥反應(yīng)、凝血功能障礙和生物安全問(wèn)題。
其中，免疫排斥反應(yīng)包括超急性、急性和細(xì)胞性免疫排斥反應(yīng)，是異種器官移植面臨的最主要難題。潘登科說(shuō)，近30多年，隨著基因編輯等技術(shù)的興起，異種器官移植臨床前研究取得巨大進(jìn)展，通過(guò)基因改造技術(shù)基本克服了異種器官移植面臨的超急性排斥和凝血紊亂等問(wèn)題。加上免疫抑制劑的發(fā)展，極大地促進(jìn)了異種器官移植的發(fā)展。
“生物安全問(wèn)題主要指跨物種間交叉感染的風(fēng)險(xiǎn)。如疾病傳播、內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒感染等，這也是異種器官移植必須解決的難題。”潘登科介紹，豬攜帶有可能導(dǎo)致人類感染的病原體，包括彎曲桿菌、傷寒沙門氏菌、鼠疫桿菌等細(xì)菌，也包括圓環(huán)病毒、豬巨細(xì)胞病毒、豬逆轉(zhuǎn)錄病毒等病毒。
針對(duì)移植器官的生物安全性問(wèn)題，目前可利用屏障環(huán)境，結(jié)合剖腹產(chǎn)手術(shù)對(duì)供體豬進(jìn)行凈化。此外，還可以利用基因編輯技術(shù)去除豬內(nèi)源性病毒。
2017年，美國(guó)哈佛大學(xué)楊璐菡教授和她的團(tuán)隊(duì)就通過(guò)內(nèi)源性基因編輯方法，利用基因剪刀技術(shù)完成了豬內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒相關(guān)酶基因的敲除，并成功克隆出無(wú)內(nèi)源性病毒的“豬2.0”。
“盡管異種器官移植研究取得了很大進(jìn)展，但移植器官的功能兼容性卻成了尚待解決的問(wèn)題，被移植的豬器官能否完全發(fā)揮原有人體器官維持荷爾蒙分泌、代謝平衡等功能仍有待檢驗(yàn)。”楊璐菡表示，解決供體豬的異種病毒傳播風(fēng)險(xiǎn)和免疫兼容性只是“萬(wàn)里長(zhǎng)征第一步”，目前還需要不停地摸索和改進(jìn)異種移植器官在功能上的兼容性。
我國(guó)異種器官移植蓄勢(shì)待發(fā)
在異種器官移植領(lǐng)域，雖然頭部領(lǐng)跑企業(yè)主要為美國(guó)企業(yè)，但中國(guó)企業(yè)也在蓄勢(shì)待發(fā)。目前國(guó)內(nèi)進(jìn)行異種器官移植研究的企業(yè)主要有賽諾生物和中科奧格等。
2005年8月9日國(guó)際在線報(bào)道，中國(guó)自主完成的第一頭克隆豬誕生了，潘登科就參與了這頭克隆豬的培育。2010年11月，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所科研團(tuán)隊(duì)成功培育出4頭適宜人體器官移植的基因改造豬。潘登科說(shuō)，這4頭豬是我國(guó)首次消除超急性免疫排斥基因的器官移植豬。2018年，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院將10余年科研成果——基因修飾豬研發(fā)的核心技術(shù)及基因編輯豬種群，轉(zhuǎn)讓給中科奧格，將實(shí)驗(yàn)室技術(shù)轉(zhuǎn)化為產(chǎn)業(yè)技術(shù)。
潘登科介紹，我國(guó)在將基因編輯豬器官移植到非人靈長(zhǎng)類研究方面，采用人體臨床免疫抑制方案，深入開(kāi)展了異種器官移植的免疫基礎(chǔ)研究。
目前異種器官移植主要是在沒(méi)有其他方法可用的情況下進(jìn)行的試驗(yàn)治療。隨著我國(guó)在該領(lǐng)域的快速發(fā)展，異種器官移植的審批、監(jiān)管和倫理制度等都亟待建立。
