為何男性更易罹患胃癌、肺癌等非生殖系統(tǒng)癌癥，而女性則更易患上類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病？這些問題是醫(yī)學(xué)界尚未解開的難題。

日前，《自然》發(fā)表了一篇論文，解析了雄激素在性別差異中的作用。論文研究對于理解性別差異性疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制，以及開發(fā)針對性診療策略具有重要的理論和實(shí)踐意義。該研究由中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心研究員高棟、研究員陳洛南，聯(lián)合北京大學(xué)教授白凡和深圳灣實(shí)驗(yàn)室研究員于晨等課題組共同開展。

性別差異背后隱藏的秘密

性別差異不僅表現(xiàn)在人類外貌和心理特征上，也會影響許多疾病的發(fā)生發(fā)展。性別差異與多種遺傳和環(huán)境因素有關(guān)，其中，雄激素水平高低是一個不可忽視的重要因素。盡管雄激素常被認(rèn)為是“男性專屬荷爾蒙”，但事實(shí)上，女性體內(nèi)同樣會產(chǎn)生這種激素。雄激素主要由性腺組織和腎上腺分泌，對男女生理功能都有深遠(yuǎn)影響。

論文共同第一作者、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心副研究員李飛介紹，雄激素在人體內(nèi)具有調(diào)控細(xì)胞生存、增殖以及免疫反應(yīng)等多種功能，且這種調(diào)控作用具有器官和細(xì)胞特異性。例如，在前列腺中，雄激素負(fù)責(zé)維持管腔細(xì)胞生存；而在免疫器官胸腺中，它則參與調(diào)控胸腺細(xì)胞的發(fā)育過程。

多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)，雄激素與多種疾病治療效果具有相關(guān)性。李飛介紹，以黑色素瘤為例，2022年《自然》發(fā)表的一項(xiàng)研究表明，女性黑色素瘤患者對BRAF/MEK靶向療法的反應(yīng)更好。后續(xù)研究進(jìn)一步揭示，這種性別差異與雄激素的作用密切相關(guān)。因此，采用BRAF/MEK靶向療法聯(lián)合雄激素抑制劑的治療方案，對黑色素瘤患者有更好的療效。這一發(fā)現(xiàn)為臨床治療提供了新思路，即通過調(diào)節(jié)激素水平或利用藥物調(diào)控激素通路活性，來改善疾病治療效果。

然而，雄激素究竟如何在分子和細(xì)胞水平上調(diào)控性別差異的問題一直困擾著科學(xué)家。

解析相關(guān)機(jī)制有助于精準(zhǔn)醫(yī)療

為了深入探究雄激素在性別差異中的作用，研究團(tuán)隊(duì)對雄性小鼠進(jìn)行了去除雄激素處理，同時對雌性小鼠進(jìn)行了補(bǔ)充雄激素處理，并從多個角度對小鼠的17個不同器官進(jìn)行詳細(xì)研究。研究發(fā)現(xiàn)，雄激素能夠在器官大小、細(xì)胞組成及基因表達(dá)等方面調(diào)控性別差異。研究人員形象地將雄激素比作“器官大小的營養(yǎng)師、細(xì)胞水平的建筑師、基因表達(dá)的音樂指揮家”。

通過分析普通雄雌小鼠之間的差異，以及去除和補(bǔ)充雄激素對雄雌小鼠的影響，研究人員發(fā)現(xiàn)，淚腺、唾液腺和腎臟的重量在雄鼠中更大，且受到雄激素的正向調(diào)控；而免疫器官胸腺的重量在雌鼠中更大，并受到雄激素的負(fù)向調(diào)控。李飛說，這凸顯了雄激素在維持器官大小穩(wěn)態(tài)中的關(guān)鍵作用。它如同一位精明的營養(yǎng)師，能夠精確調(diào)控不同器官的大小。

為了從更精細(xì)的分子和細(xì)胞水平上揭示雄激素對于性別差異的調(diào)控作用，研究人員對普通雄雌小鼠、去除雄激素的雄性小鼠、補(bǔ)充雄激素的雌性小鼠等4種小鼠的17個器官，進(jìn)行了單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序。以具有調(diào)控炎癥反應(yīng)功能的Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞為例，研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型固有淋巴細(xì)胞在雌鼠的多個器官中均比例較高。去除雄激素后，這一比例上升，而補(bǔ)充雄激素后則下降。這一發(fā)現(xiàn)為理解性別差異性炎癥反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制提供了可能的理論基礎(chǔ)。李飛解釋，這表明雄激素在調(diào)控性別差異性細(xì)胞比例上發(fā)揮關(guān)鍵作用，它如同一位高超的建筑師，通過調(diào)整細(xì)胞組成來影響器官構(gòu)造，進(jìn)而調(diào)控器官功能。

在分子層面，雄激素則扮演著音樂指揮家的角色，能夠協(xié)調(diào)不同性別差異基因的表達(dá)。研究人員發(fā)現(xiàn)，在多個器官中，對糖皮質(zhì)激素代謝具有重要調(diào)控作用的Hsd11b1基因的表達(dá)水平在雄鼠中均高于雌鼠。當(dāng)去除雄激素時，該基因的表達(dá)水平降低；補(bǔ)充雄激素則促進(jìn)其表達(dá)。李飛說，這些發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)揭示了雄激素調(diào)控性別差異的分子機(jī)制，為針對雄激素信號通路治療性別差異性疾病提供了重要理論依據(jù)。

這些發(fā)現(xiàn)不僅為疾病的性別差異產(chǎn)生機(jī)制提供了理論基礎(chǔ)，也為臨床治療提供了新思路。李飛認(rèn)為，對于發(fā)病率或者藥物治療響應(yīng)存在性別差異的疾病，未來的基礎(chǔ)和臨床研究可以從干預(yù)激素水平或調(diào)控激素通路活性入手，進(jìn)一步通過細(xì)胞和小鼠等實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ驮u估潛在治療策略，為性別差異性疾病治療帶來新突破。